Efrém korának Egyháza hatalmas ellenfelekkel állt szemben: az antik pogányság hanyatlóban volt, de még egyáltalán nem tűnt el, sőt Hitehagyó Julianus császár idejében még egyszer megmutatta hatalmát. A Mezopotámiában ősidőktől fogva otthonos asztrológia a keresztényekre is hatással volt. A gnózis számos híve élt, különösen Edessza környékén, ahol már egy századdal előbb eredményes toborzást végzett számára Bardazian és fia, Harmoniosz. Az Egyházon belül pedig színre lépett az arianizmus. Igaz ugyan, hogy a távoli Egyiptomban keletkezett és a niceai zsinat (325) elítélte, de ezzel még nem adta meg magát. Ezeken kívül buzgó misszionáriusok igen hatásosan terjesztették a manicheizmust, mely a szomszédos Perzsiában alakult ki. Mani többnyire szír nyelven írt könyveit Efrém honfitársai minden nehézség nélkül megértették. Ugyanabban az időben évtizedeken át elkeseredett határháborúk folytak Róma és a perzsa birodalom közt, főleg azóta, hogy II. Snapur -- Efrém kortársa, Róma engesztelhetetlen ellensége, a keresztényüldöző -- vette át a kormányzást. E háborúk folyamán Efrém hazája, Niszibisz több ostromot is elszenvedett, s végül 363-ban, Julianus veresége után, a perzsák kezébe került. Ez Efrém életében is fordulatot hozott.

Efrém 306-ban a mezopotámiai Niszibiszben (ma Nusaibin Délkelet- Törökországban) született, mely akkoriban a Római birodalom erős és fontos határerődítménye volt. Szülei keresztények voltak és a keresztény hitben nevelték, de csak tizennyolc éves korában keresztelték meg. Efrém akkoriban az ismert niszibiszi Jakab püspök mellett élt, de nagy hatással volt rá Vologezesz püspök is. Hamarosan a niszibiszi iskola ünnepelt tanára lett. Itt elsősorban a Szentírás tanulmányozása folyt. Természetesen a kor nem volt alkalmas a nyugodt szellemi munkához. A perzsák háromszor ostrom alá vették Niszibiszt, eredménytelenül. Efrém Cantica Nisibena (Niszibiszi énekek) c. művében számol be ezekről. Tanítói munkája mellett gazdag írói tevékenységet fejtett ki. Ekkor keletkeztek Hitről szóló beszédei. Csak amikor Jovianus császár idejében (363) Niszibisz a perzsáké lett, vonult vissza a nyugatra eső Edesszába (ma Urfa Délkelet-Törökországban). E városnak ősi keresztény múltja volt. Az ottani arám dialektusban alakult ki a szír irodalom, amelynek alapítója és legjelentősebb képviselője Efrém volt.

Edesszában eleinte remeteként egy távoli sziklabarlangban élt, de nemsokára tanítani kezdett az edesszai iskolában. Itt írta aszketikus műveinek nagy részét. Annak ellenére, hogy visszavonultan élt, és csak diákonusi rangja volt, tevékenyen kivette részét Edessza egyházi életéből. Nagyra becsülték jámborságáért és tudományáért, de leginkább költői tehetségéért. Egyiptomba tett utazása legendák tárgya lett, melyek hamarosan körülfonták e rendkívüli férfi alakját. 372 telén ismét nyilvános szerepben látjuk őt Edesszában. A pusztító éhínség idején élelmiszerosztást vállalt a szegények között. Úgy látszik, hogy e megfeszített tevékenység kimerítette erőit, mert egy hónappal azután, hogy visszatért barlangjába, meghalt.

Efrém elsőrendű feladatának a Szentírás kutatását tartotta mind tanítói, mind irodalmi tevékenységében, amelyhez különös tehetsége volt. Afrahát, a perzsa bölcs után nemcsak az egyik legrégibb szír író, hanem a szír irodalom legjelentősebb alakja is. Irodalmi hagyatéka terjedelménél fogva is tiszteletre méltó -- még akkor is, ha nem minden neki tulajdonított mű származik tőle --, különösen, ha figyelembe vesszük, milyen nyugtalan időkben alkotta életművét. Művei részben szír eredetiben maradtak ránk, részben régi örmény, latin és görög fordításokban. Ezek között rejtőzhetnek nem eredeti darabok is.

Efrém mindenekelőtt a Szentírás magyarázatával foglalkozott. Az evangélium-harmóniákhoz fűzött fontos magyarázatai hosszú időn át csak örmény fordításban voltak ismeretesek, nemrégiben azonban napfényre kerültek a szír eredeti töredékei is.

Az igaz hitet a Szentírásra támaszkodva mutatja be. Számos költeményben és prózai írásban harcol korának tévtanai ellen, idézve és megmutatva azok tévedéseit. Ügyesen átvette ellenfelei harcmodorát: az ismert gnosztikusok, Bardazian (+ 222) és Harmoniosz sok követőt szereztek azzal, hogy a gnosztikus gondolatvilágot népszerű, könnyen énekelhető dalokban terjesztették. Efrém átvette a misszionálásnak ezt a módját, sőt hamarosan túl is szárnyalta ellenfeleit költői lendületével. Az egyszerű nép igen megkedvelte dalait. A szűkebb és igényesebb körök számára írt, mélyebben szántó cáfolatait prózában adta közre. Nem fáradt bele, hogy az asztrológia befolyása ellen rámutasson a csillaghit és egyéb babonák értelmetlenségére. Ugyanígy szállt szembe a manicheizmussal is. Világosan állást foglalt a mozgalmas kor minden fontos vallásos kérdésében. S nem elégedett meg a puszta, végeredményben haszontalan polémiával, hanem szembeállította a tévtanokkal az igaz hit tanítását, a gnosztikusok, asztrológusok és manicheusok gyakorlatával a keresztény aszkéták ideálját.

Sok költeménye azonban nemcsak a hitvédelmet szolgálta, hanem az igazhitűek oktatását és az istentisztelet ékességét is. Számos éneke ma is megtalálható a szír liturgiában. Költői szépségük és teológiai tartalmuk miatt igen nagy a tekintélyük. Elsősorban ezekkel érdemelte ki Efrém a szír keresztényektől a ,,Szentlélek hárfája'' megtisztelő nevet.

Efrém a szír irodalom legnagyobb alakja abban az időben, amikor a szír egyház még nem vált le az egyetemes Egyház egészéről. Később ugyanis a nyugati országrészek a monofizita, a keleti részek a nesztoriánus egyházba kapcsolódtak. Efrémet az ortodox és a katolikus Egyház egyaránt a magáénak vallja. Ő az egyetlen szír nyelvű szent, akit a katolikus Egyház 1920-ban egyháztanítói méltóságra emelt.

Halálának napját az 540-ből származó Edesszai Krónikából tudjuk. A római kalendáriumba 1920-ban vették föl az ünnepét, június 18-ra. 1969- ben halála napjára, június 9-re helyezték át.