Damazusz valószínűleg 305 körül született Rómában. Liberius pápa diákonusa volt, akit hűségesen elkísért a számkivetésbe is, ahova Constantius császár űzte a pápát. Liberius halála után, 366-ban viharos pápaválasztásra került sor, amelynek következményei beárnyékolták Damazusz pápaságának első felét. Egy kis csoport ugyanis először egy Ursinus nevű diákonust választott meg pápának, és ez a Santa Maria in Trastevere-templomot tette meg ,,székhelyévé''. Egy sokkal nagyobb csoport rövidesen Damazuszt emelte Péter székébe, s ő a lateráni bazilikát foglalta el. Ursinus és Damazusz hívei között összecsapásokra került sor. Egy alkalommal az egyik templom volt a csatatér, s többen meg is haltak. Damazuszt emiatt a város prefektusa bevádolta, de később fölmentették a vád alól.

Damazusz idejében zárult le az ariánusokkal folytatott hitvita, maguk az ariánusok sok apró pártra oszlottak. A szentháromságtan és a krisztológia kérdései a keleti teológusok -- főképp Szent Atanáz, Nagy Szent Vazul, Nisszai Szent Gergely és Nazianzi Szent Gergely -- munkássága során tisztázódtak, s Damazusz elfogadta a tanításukat. Nagy Theodosius (379--395), akinek személyében a niceai hitvalláshoz hű császár került a keletrómai birodalom élére, 380-ban rendeletet adott ki, amellyel fölszólította a birodalom összes keresztényeit, hogy csatlakozzanak ahhoz a hitvalláshoz, amelyet az igazhitű püspökök személyes aláírása hitelesít, köztük Damazuszé is.

Hit dolgában teljesen egyetértett az I. konstantinápolyi zsinattal (381), joghatósági intézkedéseiben azonban már talált kifogásolnivalót. E zsinat harmadik kánonja ugyanis úgy határozott, hogy az új császárváros, Konstantinápoly püspökének elsőbbsége van az alexandriai és az antiochiai püspökkel szemben. E két régi, kiemelkedő fontosságú püspökség védelmében Damazusz zsinatot hívott össze Rómába, és 382-ben újra megalapozta ezek rangját az egész Egyházban azáltal, hogy fölelevenítette a püspökségek ,,Péter-féle'' rangsorát. Ennek értelmében a római egyháznak az összes többi püspökséggel szemben elsőbbsége van, mert Rómában halt meg a két apostolfejedelem, Szent Péter és Szent Pál, és sírjuk is ott van. A második helyen Alexandria áll, mert ezt a püspökséget Péter apostol parancsára Márk alapította, aki Péter tanítványa volt. A harmadik helyen áll Antiochia, mivel itt mind a két apostolfejedelem működött. Konstantinápolynak a második helyre történő besorolását -- azzal a megindoklással, hogy császári város -- Damazusz határozottan visszautasította. Ez a döntés nagyban hozzájárult a római püspökség tekintélyének növekedéséhez. Ettől kezdve honosodott meg a pápák szóhasználatában a ,,Sedes Apostolica -- Apostoli Szentszék'' megjelölés.

E fejlődéssel azonos irányban hatott a pápának az a törekvése, hogy előtérbe helyezze a latin nyelvet. A szentmisében kötelezővé tette a latin használatát, s csak a Kyrie maradt meg a korábbi görög nyelv hírmondójának. Ez a rendelet magával hozta, hogy a szentmise olvasmányai számára gondoskodni kellett a Szentírás megfelelő latin fordításáról. A feladattal Damazusz Szent Jeromost bízta meg, aki pápasága utolsó két évében a titkára volt, s aki a halála után a feladatot végre is hajtotta.

Damazusz pápa nagy érdeme a vértanúk tiszteletének fölélesztése. Sok feledésbe merült vértanú sírfeliratát maga készítette el vers formában, és nagyon szép írással kőbe vésette, majd elhelyezték a vértanúk sírján. Különös gondot fordított Szent Lőrinc vértanú diákonus tiszteletére; minden bizonnyal tőle származik a gondolat, hogy Szent Lőrinc Róma városának patrónusa legyen.

Jó kapcsolatot tartott fenn a város világi vezetőivel. Ezekben az években nagy vita folyt, hogy a szenátus üléstermében -- tekintettel arra, hogy a szenátorok többsége keresztény -- megtűrhető-e a pogány Victoria istennő oltára. Ráadásul az ősi szokásoknak megfelelően a szenátus üléseinek kezdetén erre az oltárra áldozati adományokat helyeztek el. A kérdést a Milánóban élő császár elé terjesztették, s Ambrus közvetítette az ügyet. A császár úgy határozott, hogy az oltárt véglegesen távolítsák el a teremből. Damazusz jóban volt a még pogány prefektussal, Praetextusszal is, aki egyszer jókedvében így szólt: ,,Ha megválasztanának Róma püspökévé, azonnal megkeresztelkednék!''

Ennek ellenére Damazuszt egész pápasága alatt sok rágalom érte. Mindez azzal a ténnyel állt összefüggésben, hogy akkoriban sok asszony és leány tért meg a római arisztokrácia családjaiból, és vagyonukból bőkezűen adakoztak az Egyház céljaira. Mivel pedig a pápa a kezébe került javakból nem csupán a karitatív szolgálatokat fedezte, amelyek egyébként nagyon jól meg voltak szervezve a városban, hanem a templomokat ékesítette, s méltó környezetet teremtett a vértanúk sírjai köré, ellenségei a ,,dámák fülcimpája'' csúfnévvel illették.

Ahhoz azonban Damazusz túlságosan energikus volt, hogy a püspökökkel és a teológusokkal ne támadjanak surlódásai. Egyesek második Szent Atanázként magasztalták, mások ellenben becsmérlően gondolkodtak és nyilatkoztak róla. Nem szolgált a pápa örömére, hogy Nazianzi Szent Gergely elhagyta kisázsiai püspökségét és átment a konstantinápolyi székre. Úgy ítélte meg, hogy ez ellentétben áll az Egyház hagyományos gyakorlatával, és tűrhetetlennek tartotta a püspökök törekvését a tekintélyesebb székhelyek felé. Nagy Szent Vazullal sem volt teljes az összhang. Mindketten másként gondolkodtak és beszéltek a teológia kérdéseiről, s más jellegű kérdésekben sem voltak azonos állásponton. Ezért nem túlságosan kedvező és jóindulatú Vazul véleménye a pápáról.

Damazusz 384. december 11-én halt meg. A Via Ardeatina mentén akart nyugodni. Nem akart a Callistus-katakomba pápasírjai között sírhelyet magának, inkább a családi sírboltba kívánkozott. Anyjának Laurentiának, a nővérének, Irénének és saját magának külön sírboltot készíttetett. Maradványait később bevitték a városba.

Amit Damazusz pápáról a források elmondanak, annak alapján egy föltűnően energikus, tetterős ember rajzolódik ki előttünk, aki minden erejével harcba szállt a Niceában megfogalmazott hitvallás megőrzéséért. Hivatkozva a Péternek adott ígéretre: ,,Te Péter vagy, és én erre a kősziklára építem Egyházamat'' (Mt 16,18), a pápaság tekintélyének növeléséért többet tett minden elődjénél.

Fáradhatatlan volt a liturgia rendezése és a vértanúk tisztelete dolgában. Személyes jámborságáról a források hallgatnak, még csak következtetési támpontokat sem adnak.

Ünnepe a 11. században terjedt el az egész Egyházban.