Domonkos Domingo de Guzman néven született Spanyolországban, Caleruega városában 1170 körül. Szülei egyik nagybátyjához, Gumiel de Izán település esperes-plébánosához küldték, hogy ott kapja meg az alapvető iskolázást, és vezessék be őt a templomi szolgálatba. 1190-ben a palenciai székesegyház iskolájába került, majd teológiát tanult négy évig.

Amikor Kasztíliában éhínség volt, Domonkos még legnagyobb kincseit, könyveit is pénzzé tette, és árát a szegények között osztotta szét, mondván: „Mit tanulmányozzam én ezeket a holt pergameneket, miközben odakinn az utcán éhségtől esnek össze az emberek.” Ez volt az első mondat, amelyet följegyeztek Domonkostól.

Tanulmányai befejeztével Martin de Bazá püspök szentelte pappá, és felvette a szerzetesi fegyelemben élő kanonokok sorába. 1201-ben Domonkos alperjel lett.

1206-ban barátjával, Diego de Azebes püspökkel Rómába ment, hogy felhatalmazást kérjenek a kunok közötti misszionálásra. A pápa megörült apostoli buzgóságuknak, de nem keletre, a kunokhoz, hanem Dél-Franciaországba küldte őket, ahol ebben az időben a katarok és az albigensek eretneksége pusztította az egyházat. Diego püspök és Domonkos teljes szegénységben és alázattal járták a vidéket. Prédikáltak a hívőknek, keresték a találkozási lehetőségeket a tévtanítókkal, vallási vitákat folytattak, és próbálták meggyőzni az igazságról az embereket. Ez az eljárás azért is volt olyan hatásos, mert ez a két eretnekség éppen azt hányta a papság és az egyház szemére, hogy elhagyták az apostolok életformáját, meggazdagodtak, és elárulták az evangéliumot. Egy évvel később Diego püspök meghalt, Domonkos pedig egyedül maradt a nagy küldetéssel.

Először Prouille-be ment, ahol házat alapított a katolikus leányok nevelésre. A házból hamarosan zárda, az első domonkos apácakolostor lett, mert Domonkos igen fontosnak látta, hogy a nővérek imádságai támogassák missziós küldetésüket.

A missziós munka során egyre több társ csatlakozott Domonkoshoz. 1215. március 25-én Fulco toulouse-i püspök őt és társait kinevezte egyházmegyei prédikátoroknak. Domonkos előtt ennél átfogóbb tervek álltak: az egyházmegyei prédikátortársulaton túl egy világméretű szerzetesrendről álmodott, amely kizárólag az igehirdetésnek szenteli magát.

Fulco püspök Domonkost vitte magával kísérőnek a IV. lateráni zsinatra. A zsinat határozatot hozott, hogy fokozni kell a prédikációs tevékenységet és a papság szellemi felkészítését, de azt is kijelentette, hogy újabb szerzetet nem szabad alapítani. Új kolostor csak úgy alapítható, ha a már meglévő rendek regulái közül valamelyiket magukévá teszik a szerzetesek. Domonkos felajánlotta magát és a prédikátorok rendjét, amelyet alapítani készült, a pápa szolgálatára. Az új rend apostoli alapgondolatát a pápa is, a zsinat is szívesen fogadta, de nem tartották megfelelőnek, hogy csak a prédikálásra külön rendet alapítsanak. Ince pápa azt tanácsolta Domonkosnak, hogy válasszon ki egyet a meglevő szerzetesi regulák közül, a püspöktől pedig kérjen egy templomot, s ebben az esetben megkapják a pápai jóváhagyást. De még mielőtt e jóváhagyásra sor kerülhetett volna, Ince pápa meghalt.

Domonkos visszatért Toulouse-ba, és társaival úgy döntöttek, hogy az ágostonos regulát tekintik életük alapszabályának, és azt egészítik ki sajátos céljuknak megfelelően. 1216-ban megkapták a Szent Romanus-kápolnát, és megkezdték a szerzetesi életet. A templom mellé lakószárnyat építettek, majd III. Honorius pápától megérkezett a jóváhagyás is.

1217 elején a Szent Péter-bazilikában imádkozó Domonkos előtt világossá vált: nemcsak Dél-Franciaországban, hanem az egész világon hirdetniük kell az evangéliumot, és tanúságot kell tenniük Krisztusról. Augusztus 15-én szétküldte a testvéreket: Spanyolországba, Párizsba, Prouille-be, Toulouse-ba. Maga Domonkos Észak-Itáliába ment, hogy az egyetemi városban, Bolognában, illetve Rómában keressen új tagokat rendjébe. Állandó székhelye Bologna lett.

1220 májusában Bolognában tartották az első rendi nagykáptalant, melyen elhatározták, hogy a rend tagjai mint közösség is lemondanak a földbirtokról, és ingatlan vagyonuk csak a konvent épülete és annak kertje lehet. Tevékenységük saját templomaikban az igehirdetés, a liturgia és a lelkek gondozása, s ebben nyújtanak segítséget a világi papságnak. Négy provinciát állítottak fel, és az általános káptalant a rend legfelső vezető szervének nyilvánították. Így lett a domonkosok, más néven a prédikátorok rendje kolduló renddé.

A rendben az volt az újdonság, hogy felszentelt papok szerzetesi fogadalom szerint élnek, és teljesen a tanulásnak, a prédikálásnak és a lelkek mentésének szentelik magukat. Elvileg szigorú kolostori fegyelemben élnek, de ha ez a tanulást vagy a lelkek érdekében végzendő munkát gátolja, felmentést kapnak a kolostori élet egyes gyakorlatai alól.

Az 1221-es rendi káptalan után küldte Domonkos a prédikátor testvérek egy-egy csoportját lengyel földre, Magyarországra, Dániába és a Brit-szigetekre.

Domonkos 1221. augusztus 6-án halt meg. Halála előtt így beszélt a testvérekhez: „Hármas örökséget hagyok rátok: a szeretetet, az alázatosságot és a szegénységet. Ha valaki ezt az örökséget tőlem átveszi, társam lesz a mennyek országának öröklésében. Ne szomorkodjatok amiatt, hogy eltávozom közületek, mert ahová most megyek, ott sokkal inkább a javatokra leszek, mint itt a földön.” 

A bolognai Szent Miklós-templom szentélyében temették el. A temetésen részt vett Hugolino bíboros is, aki miután IX. Gergely néven pápa lett, 1234. július 3-án szentté avatta Domonkost. Ünnepét azonnal felvették a római naptárba, augusztus 5-ére. Havas Boldogasszony napjának bevezetésekor, 1568-ban augusztus 4-ére helyezték. 1969-től augusztus 8-án emlékezik rá az egyház.